疾病介绍|神经元核内包涵体病

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什么是神经元核内包涵体病？

神经元核内包涵体病（neuronal intranuclear inclusion disease，NIID），又被称为神经元核内透明包涵体病（neuronal intranuclear hyaline inclusion disease，NIHID）或核内包涵体病（intranuclear inclusion body disease，INIBD），是一种以中枢和周围神经系统神经元细胞核内嗜酸性透明包涵体形成为特征的慢性进展性神经退行性疾病，临床表现复杂多样，可出现皮质、锥体束、锥体外系、小脑、周围神经以及自主神经等受损症状^[1]，属于罕见遗传病范畴。

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神经元核内包涵体病的临床特征

NIID的临床表现具有高度异质性，不同的家庭和个人有不同的NIID症状。NIID患者会出现神经系统的症状或其他系统的症状，包括呼吸系统、泌尿系统、消化系统和运动系统。早期临床研究中，NIID主要临床表现是脑皮质功能障碍和锥体外系症状，包括认知功能障碍和痴呆，帕金森（Parkinson’s Disease, PD）样行为，震颤，共济失调，肌肉无力，运动迟缓，阵发性脑病和中风样发作。随着NIID报道的增加，除神经系统症状外，也出现咳嗽、呕吐、视网膜变性和膀胱功能障碍等症状^[2]。

图1 NIID患者不同系统的临床症状^[2]

NIID的临床表现具有高度异质性。NIID患者可能有神经系统的症状/体征和/或其他系统的症状/体征，包括呼吸系统、泌尿系统、消化系统和运动系统。

NIID依据发病年龄可分为婴幼儿型、青少年型和成人型^[3]。我国以及东亚地区主要以成年型NIID为主^[4-5]，到目前为止，国内仅有个案的青少年型患者报道^[6]，尚未见婴幼儿型NIID报道。有可能因为人种不同，西方人群的遗传背景易导致低龄型NIID，而东亚人群的遗传背景易导致高龄型NIID。成年型NIID发病年龄存在2个高峰期：30岁左右发病者以肢体无力为主要表现；55岁左右发病者以认知障碍为主要表现^[3]。

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神经元核内包含体病的致病机制

2019年研究者发现NIID的致病基因为NOTCH2NLC基因5'UTR区GGC重复扩展突变（动态突变）^[7-9]。NOTCH2NLC在染色体1q21.1上存在多个同源基因：NOTCH2NLA，NOTCH2NLB和NOTCH2NLR（14%的人缺失），在大脑中高度表达。NOTCH2NL副同源物的基因组序列与NOTCH2相似，包括NOTCH2启动子和来自NOTCH2外显子1至4的六个N末端表皮生长因子（EGF）样结构域，但没有NOTCH2的跨膜和细胞质结构域，这些基因被认为参与人类大脑的进化扩张，突变可导致大脑体积缩小^[10-11]。

图2 NOTCH2基因家族染色体定位^[11]

图3 NOTCH2基因结构^[11]

正常成年人NOTCH2NLC基因5'区域GGC生理性重复次数不超过40次，重复次数超过60次具有致病性。临床表型以震颤为主要表现的患者GGC重复次数更接近60次^[12]，以帕金森综合征为主要表现的患者GGC重复次数在80次左右，认知障碍为主要表现的患者GGC重复次数在120次左右，而肌无力为主的患者GGC的重复次数达到200次^[9]。Tian等最新研究表明，NIID患者GGC重复次数与发病年龄呈负相关，但与疾病严重程度无关^[13]。

图4 健康人GGC重复次数

图5 NIID患者GGC重复次数^[15]

NOTCH2NLC基因重复扩增97次，为异常扩增

图6 NIID患者表型功能障碍

对应的NOTCH2NLC基因GGC重复扩增^[16]

在NIID患者个体中，GGC重复扩增RNA形成RNA病灶，并将RNA结合蛋白隔离到p62阳性核内包涵体中，但在对照组或无症状携带者中没有，表明在NIID的发病机制中存在毒性RNA的功能获得机制。但是，北京解放军总医院研究发现超过200-300次重复的GGC重复次数可导致相邻CpG岛的高甲基化和GGC转录下调，导致无症状携带者^［14］。

图7 NIID无症状携带者中NOTCH2NLC的甲基化状态和转录水平^［14］

A-B:两个NIID无症状携带者。F1-1GGC重复数为317，F2-1GGC重复数为709

C-D:两个无症状携带者的扩增和非扩增重复等位基因的甲基化状态

E:血液中NOTCH2NLC基因5'UTR启动子区甲基化情况

F:正常对照者、NIID患者和无症状携带者肌肉活检样本中NOTCH2NLC mRNA的转录水平

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神经元核内包涵体病的鉴别诊断

神经元核内包涵体病具有高度异质性和多系统症状，NIID的诊断可结合典型的MRI信号、临床表现、病理及基因检测等综合考虑。一旦怀疑NIID，应进行NOTCH2NLC基因GGC重复序列的基因检测，以确认或排除NIID的诊断。

NIID的组织病理学特征和脆性X相关震颤/共济失调综合征（Fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，FXTAS）部分相似，FXTAS患者出现痴呆和脑白质病变，并且在神经元、胶质细胞和体细胞内观察到和NIID类似的嗜酸性泛素化阳性的核内包涵体，也可出现DWI序列上皮髓质交界区高信号。FXTAS和NIID都是由不同基因（FMR1和NOTCH2NLC）中的三核苷酸重复扩增引起的常染色体显性疾病，因此，基因检测是区分FXTAS和NIID的有效方法。

图9 NIID诊断及其鉴别诊断的流程图^［2］

图表中的不同背景颜色显示了诊断方案的四个关键部分。

AD，阿尔茨海默病；ALS，肌萎缩侧索硬化症；

FXTAS，脆性X相关震颤/共济失调综合征；

NIID，神经元核内包涵体；PD，帕金森病。

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案例分享

临床信息：男，56岁，间断头痛4年，间断意识丧失，反应迟钝，头颅MRI示脑萎缩，DWI示双侧大脑半球皮层下异常信号，无法排除FXTAS与NIID疾病。

检测方法：FXTAS和NIID荧光毛细管电泳检测动态突变。

检测结果：受检者FMRI基因CGG重复次数为29次,未见明显异常扩增。

受检者FMRI基因CGG重复区域扩增片段基因分型图如下：

受检者NOTCH2NLC基因GGC重复次数为23和140次,结果显示受检者NOTCH2NLC基因GGC重复数超过正常范围，为异常扩增。

受检者NOTCH2NLC基因GGC重复区域扩增片段基因分型图如下：

PCR+毛细管电泳

TP-PCR+毛细管电泳

通过基因检测，发现受检者NOTCH2NLC基因异常可导致NIID并排除FXTAS，基因检测结果可辅助临床进行诊断治疗。

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基因检测意义

NIID可于任何年龄发病，且临床表现具有高度异质性，涵盖很宽泛的鉴别诊断疾病谱，特别是部分患者仅表现为单个靶器官受累，或者表现为寡症状时，容易导致临床误诊或漏诊。基因检测可以辅助临床鉴别诊断，为后续治疗和指导生育提供帮助，同时，基因检测可帮助患者家属了解家族史及患病风险，提前预防，优生优育。