遗传性高血压疾病分子诊断

大约60%的高血压患者有家族史。目前认为是多基因遗传所致，30%～50%的高血压患者有遗传背景。

长期的精神紧张、激动、焦虑，受噪声或不良视觉刺激等因素也会引起高血压的发生。

发病率有随着年龄增长而增高的趋势，40岁以上者发病率高。

膳食结构不合理，如过多的钠盐、低钾饮食、大量饮酒、摄入过多的饱和脂肪酸均可使血压升高。吸烟可加速动脉粥样硬化的过程，为高血压的危险因素。

肥胖、糖尿病、睡眠呼吸暂停低通气综合征、甲状腺疾病、肾动脉狭窄、肾脏实质损害、肾上腺占位性病变、嗜铬细胞瘤、其他神经内分泌肿瘤等。

单基因⾼⾎压是由单个基因导致的⾼⾎压，是⾼⾎压的重要病因之⼀。这类⾼⾎压⼀般符合孟德尔遗传规律，通常发病较早，伴有家族史，伴有激素和生化水平的异常，常表现为重度⾼⾎压或难治性⾼⾎压，其并发心脑血管病和肾病风险高。

单基因遗传性高血压，根据突变基因功能可分为两类：

1一类是基因突变通过直接作用激活钠离子转运通道，导致钠重吸收增加，导致血压升高，如Gordon综合征、Liddle综合征；

2另一类是通过影响类固醇激素的合成导致盐皮质激素受体异常激活，使钠离子转运失调，如先天性肾上腺皮质增生症。盐皮质激素包含醛固酮、皮质酮、脱氧皮质醇，其中醛固酮占盐皮质激素活性约90％。盐皮质激素与受体结合通过促进肾远曲小管和集合管对钠、氯的重吸收导致水钠潴留，血容量增加，出现高血压。

表现为难治性高血压：服用3~4种降压药物而血压仍然不能达标；

发病年龄早：通常发病年龄早于35岁；

靶器官损害重：脑卒中，心力衰竭，心肌梗死，慢性肾功能不全常见；

传统诊断方法无法确诊：必须要依靠基因测序技术才能完成诊断；

防治有效：由于单基因高血压有明确的致病原因，针对性的特异治疗往往效果较好，并且能够通过筛查直系亲属，发现携带基因突变的家庭成员，实现早期诊断，针对性治疗和改善预后；

遗传阻断：因致病基因明确，故可通过生殖技术，阻断家族遗传。

15种常见单基因高血压疾病：

• 副神经节瘤/嗜铬细胞瘤

• 妊娠加重高血压

• 妊娠高血压综合征

• Gordon综合征

• 家族性糖皮质激素抵抗

• 11β羟化酶缺陷症

• 17α羟化酶缺陷症

• 21羟化酶缺陷症

• 家族性原发性醛固酮增多症

• 家族性原发性醛固酮增多症并癫痫和神经系统异常

• 高血压伴短指症

• Liddle综合征

• 拟盐皮质类固酮过多症

• Cushing综合征

• 多发性内分泌腺瘤1型

Liddle综合征又称为假性醛固酮增多症，是一种常染色体显性遗传病，由编码上皮细胞钠通道蛋白β、γ亚单位的SCNN1B和SCNN1G基因突变所致。致病基因突变导致上皮细胞钠通道蛋白无法与泛素连接酶结合，不能正常降解，最终引起钠水潴留、血压升高、血钾降低、肾素和醛固酮分泌受抑制，而出现一系列临床症状。Liddle综合征的临床表现受基因外显率和其他因素的影响而差异较大，约50%的患者存在高血压而血钾正常，另有患者血压正常而血钾偏低，亦有部分隐匿起病的患者血压及血钾水平均正常。Liddle综合征多为家族性，也存在家族史阴性的散发病例。

Gordon综合征又称为假性低醛固酮血症Ⅱ型，主要为常染色体显性遗传，少数为隐性遗传。主要临床表现包括高血压、高钾血症、肾小球滤过率正常，还可表现为血肾素水平降低、血醛固酮水平可降低或正常、代谢性酸中毒、高氯血症、尿钙水平升高、血钙水平降低，身材矮小、智力障碍和牙釉质发育异常。目前已经报道WNK4、WNK1、KLHL3和CUL3等致病基因与Gordon综合征相关联，其中KLHL3是最常见的致病基因，约70%的患者为常染色体显性遗传，其余为常染色体隐性遗传。另外3个基因突变均为常染色显性遗传。

AME是由编码11-β-羟类固醇脱氢酶2的基因HSD11B2发生突变导致的常染色体隐性遗传疾病。HSD11B2基因突变导致11-β-羟类固醇脱氢酶2活性丧失或下降，体内正常水平的皮质醇无法代谢为皮质酮，大量蓄积的皮质醇与盐皮质激素受体结合活化，产生类似醛固酮增多症的表现。AME临床表现为高血压、低钾血症、低血浆肾素活性及低醛固酮血症，同时伴血、尿氢化可的松/可的松代谢异常。AME多见于儿童，表现为严重高血压、肾功能不全、低出生体重、生长发育迟缓等，严重者在幼儿期或青春期死于心脑血管并发症。

CAH为常染色体隐性遗传病，是由于肾上腺皮质激素合成过程限速酶缺陷导致的相应症候群。目前已报道的各类CAH中，至少有2个基因可引起明确的高血压表现，包括导致11β-羟化酶缺乏症的CYP11B1基因和导致17α-羟化酶缺乏症的CYP17A1。11-β羟化酶缺乏症和17-α羟化酶缺乏症均可明确导致血压升高，前者可引起11-去氧皮质酮和11-去氧皮质醇分泌增多，后者可引起11-去氧皮质酮和皮质酮分泌增多，均可导致水钠潴留和排钾，从而引起高血压和低钾血症。

由于全身各器官对糖皮质激素反应不同，全身性糖皮质激素抵抗临床表现呈异质性，从无症状到严重临床表现，如低血糖、高血压、肾素活性和醛固酮水平降低、低钾性碱中毒和肾上腺增生及雄激素过多等。患者血皮质醇和促肾上腺皮质激素水平升高，但昼夜节律正常，无库欣综合征的表现。全身性糖皮质激素抵抗为常染色体显性遗传性疾病，由 NR3C1基因突变导致的糖皮质激素受体失活所致。

另外，还有一些其他类型合并高血压的单基因遗传病，例如家族性高醛固酮血症II型、嗜铬细胞肿瘤等。

线粒体tRNAMet A4435G、tRNAGln T4363C、tRNALys A8343G突变和原发性高血压有关，为原发性高血压的早期诊断和干预提供理论依据。

目前，我国成年人高血压患者高达2.7亿。在能够确定的病因中，单个基因突变引起的高血压占据着重要位置。

目前单基因继发高血压的临床诊断主要依靠血/尿生化检测和药物反应，但这些生化改变经常不典型，无法进行准确的鉴别和诊断。遗传学研究和基因检测提供了新的途径，无论临床表现典型与否，都可以准确的对各种单基因高血压进行鉴别诊断，为个体化治疗提供基础。

若患者有高血压的临床症状，同时伴随其他的临床表型特征的话，首先要排除21-CAH、原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤等疾病（这些疾病需要特殊检测，具体检测方案请及时技术咨询）。

若临床排除以上的特殊疾病之后，可自行选择以下检测方案：

1心血管panel：先证者做二代测序，家属做一代验证（线粒体基因组，有一些实时的新发现的基因未包含）

2临床全外显子测序：先证者做二代测序，家属做一代验证或做家系二代测序（包含线粒体基因组，但是临床全外的检测范围有限，需要结合探针的检测范围来确定）

3全外显子测序：先证者做二代测序，家属做一代验证或做家系二代测序（检测范围广，包含线粒体测序）

常见疾病及检测方案

• 发病年龄≤40岁的较为年轻的高血压患者

• 有明确的高血压家族史的高血压患者

• 服用3到4种降压药物血压仍不达标的患者

• 临床排除肾实质病变和肾动脉狭窄的继发性高血压患者

• 明确病因，解决难治性高血压的临床诊断难题

• 指导临床治疗，尤其是针对性用药

• 指导优生优育，阻断单基因遗传病的垂直传递

参考文献（节选）：

1.余雪姣, 金菊仙, 董全胜等. 原发性高血压相关的线粒体tRNA突变研究[J]. 浙江临床医学, 2020(6):791-792.

2.丁霞, 何青. 高血压合并低钾血症疾病的病因综述[J]. 中华全科医师杂志, 2015, 14(001):70-73.

3.张屏, 于汇民. 单基因遗传性高血压的研究进展[J]. 循证医学, 2016, 16(006):370-374.

4.邢晓博, 刘福颂, 王芳,等. 单基因遗传性高血压相关基因的研究进展[J]. 中华老年心脑血管病杂志, 2016, 18(012):1334-1336.

5.张梓洁, 王创畅, 李荣. 高血压合并低钾血症两例报道及诊断思路分析[J]. 中国全科医学, 2019, 22(02):234-237.

6.纪群 ，全会标，陈开宁等. 以肾上腺皮质癌为首要表现的多发性内分泌腺瘤病1型一例[J]. 临床内科杂志, 2020年 4月第 37卷第 4期

7.单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南[J]. 中华心血管病杂志, 2019, 47(3): 175-196.